动脉粥样硬化进展期斑块内有大量巨噬细胞从抗炎型别转化为促炎型别，这是动脉粥样硬化斑块炎症加剧、发生破裂的主要症结所在，而目前临床上尚无能够安全有效调控动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞型别转化的方法。近日由哈尔滨医科大学附属第一医院心内科主任田野教授及其团队成员杨阳博士完成了一项“极低强度声动力学疗法调控巨噬细胞型别转化”的科研成果，在治疗动脉粥样硬化进展期斑块方面取得了突破性进展。相关学术论文已被国际著名期刊《氧化还原生物学》（影响因子10.4）接收并在线发表。

动脉粥样硬化斑块可分为早期斑块和进展期斑块：早期斑块比较稳定，而进展期斑块则有大量胆固醇沉积且炎症负荷较重。斑块内巨噬细胞是关键的免疫细胞，其主要功能是识别、吞噬、代谢沉积于内膜下的胆固醇，维持斑块的动态平衡和稳定。巨噬细胞主要可分为两种型别：抗炎型别和促炎型别。这两型巨噬细胞在功能上互相拮抗，如果组织中二者比例失衡，将诱发相应组织免疫功能紊乱进而发病。动脉粥样硬化早期斑块以抗炎型巨噬细胞为主，可促进胶原生成，而胶原的增多使斑块表面的纤维帽更加“结实”，显著降低斑块破裂的可能性；而在进展期斑块内，促炎型巨噬细胞通过分泌多种促炎因子诱发并维持高炎症反应，它们主要分布在最易发生破裂的斑块“肩部”，是形成急性血栓事件的罪魁祸首。因此，增加斑块抗炎型巨噬细胞的比例是稳定进展期斑块，防止斑块破裂以及减少急性心血管事件的有效途径。

从2009年起，在多项国家自然基金的陆续资助下，田野教授团队就一直致力于声动力学疗法治疗动脉粥样硬化斑块的研究。当时国内外同行认为动脉粥样硬化进展期斑块主要是巨噬细胞吞噬了大量胆固醇后演变为泡沫细胞（功能异常的巨噬细胞），而泡沫细胞发生了线粒体途径凋亡障碍，且不能被其它吞噬细胞及时吞噬、清除，进而继发坏死，释放细胞内胆固醇进入斑块内，进一步加重炎症反应，促进斑块的进展。该团队自主研发的针对动脉粥样硬化斑块内巨噬细胞的靶向声动力学疗法已被成功运用到病人下肢和颈部动脉粥样硬化斑块的治疗，临床证实其有两大优点：一是利用声敏剂能高浓度特异聚集在巨噬细胞线粒体内，保证针对斑块局部巨噬细胞发挥功效而避免全身用药的副反应；二是低强度超声波辐射安全、无创，对正常局部组织作用很弱且组织穿透能力很强，没有显著的能量衰减。两者相结合产生的低强度声动力学疗法可诱导斑块内巨噬细胞产生线粒体途径的凋亡，有效吞噬和消退斑块。

在2020年这项最新研究中，田野教授团队将绿色荧光蛋白转基因小鼠的骨髓移植进了载脂蛋白E敲除小鼠体内，进行追踪募集进入斑块内的巨噬细胞。借助流式细胞术方法，定量分析斑块内巨噬细胞亚型的比例，发现极低强度声动力学疗法促进了更多的抗炎型巨噬细胞进入斑块内，也加速了斑块内促炎型巨噬细胞向抗炎型别的转化，综合效应使斑块内抗炎型巨噬细胞明显增多。进一步经蛋白磷酸化芯片筛选声动力学疗法所影响的信号通路，结果定位于AMP依赖的蛋白激酶−哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路。通过详实的实验数据证实，极低强度声动力学疗法经过活化该蛋白通路依赖的自噬功能，加快了促炎型巨噬细胞向抗炎型转化的步伐，增强了细胞胆固醇外流能力，减轻了促炎因子分泌，增加了抑炎因子分泌。极低强度声动力疗法诱导的抗炎型巨噬细胞在吞噬能力增强的同时，其胆固醇代谢亦是活跃的，大量胆固醇排出到细胞外，减轻了斑块胆固醇负荷，使斑块更加稳定。

同行专家评议指出，极低强度声动力学疗法在减缓和消除动脉粥样硬化进展期斑块方面起到了“一箭双雕”的效果：一方面促进了胆固醇的外流；另一方面同时消减了斑块炎症，这说明可通过调节超声强度参数使声动力学疗法发挥不同的生物学效应。此研究结果为进一步临床应用提供了一种全新的、能量更低、更安全的理论依据。田野教授强调，极低强度声动力学疗法与低强度声动力学疗法的机理完全不同，后者是低强度超声诱导巨噬细胞线粒体途径凋亡，前者则并不诱导细胞凋亡，而是使巨噬细胞自噬水平增加；这对于胆固醇负荷较重的进展期斑块更为安全，在治疗过程中使得斑块破裂、斑块脱落等潜在危险事件的概率更低。在此基础上提出的未来应针对不同时期斑块制定个性化的医疗方案，为打赢动脉粥样硬化的攻坚战带来了新的理念与模式。

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